中国阿尔兹海默病的研究取得突破性进展，AD的早期诊断迎来新篇章
近日，首都医科大学宣武医院团队在中国阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）研究领域取得了突破性进展。他们的研究成果《Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease》[1]首次在国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表，标志着中国在AD研究领域迈出了重要的一步。
临床前AD的特征是存在正常认知功能和脑脊液（CSF）生物标志物水平异常，这些标志物是依次而不是同时变得异常。之前的一些关于脑脊液生物标志物连续出现变化的研究，涉及患有常染色体显性AD的人，这种病只占AD病例的一小部分，并且这些研究通常使用AD发病前的估计年数疾病症状来定义生物标志物变化的时间。
确定散发性AD的这些变化顺序具有一定挑战性，因为患者从正常认知状态到AD的临床病程是难以预测的。目前大多数关于散发性AD生物标志物的研究都是横向的，没有反映从正常认知状态到AD期间生物标志物变化的研究。
因此，该团队开展了一项多中心、嵌套式病例对照研究，对2000年1月至2020年12月参加中国认知与衰老研究的认知正常参与者进行了AD生物标志物的调查。其中，约3万名参与者中每隔2年到3年接受一次脑脊液测试、认知评估和影像学检查。最终，纳入了648名发展为AD的参与者和648名认知能力正常的参与者，分析了两组在脑脊液生物标志物、认知测试和成像特征方面的时间变化轨迹。
AD组的脑脊液和成像生物标志物在诊断前估计年数与认知正常组存在不同，具体表现在：
脑脊液Aβ42水平在诊断前18年存在差异；脑脊液Aβ42与Aβ40比率，差异出现在诊断前14年；脑脊液磷酸tau181，诊断前11年出现差异；总tau浓度差异出现在诊断前10年；脑脊液NfL，诊断前9年；海马体积，两组个体双侧海马体积随年龄的增长均减小，在诊断前8年两组开始出现差异。
AD组脑脊液生物标志物水平的变化最初加速，然后减慢。
认知水平与生物标志物之间的变化规律。
在患有AD的个体中，与认知能力下降相关的脑脊液 Aβ 42浓度、Aβ 42/40比率、总tau浓度和磷酸化tau 181浓度的变化似乎最初加速，在MMSE处达到峰值分数约为25，LMT分数约为11。随后，尽管认知得分进一步下降，但变化速度似乎放缓。
从该研究的结果中我们可以看出，散发性AD的生物标志物水平在诊断前18至6年的不同时间点和特定的时间顺序开始偏离认知正常成年人的水平。
该团队开展了长达20年的追踪研究，是目前全球规模最大、随访时间最长的反映AD诊断前生物标志物变化的纵向队列研究，首次揭示了AD从无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，为AD的早期诊断提供了客观的指标，未来，基于该研究，我们也可进一步探讨更加便捷，快速的AD诊断工具，并评估AD的临床治疗效果，也可为抗AD新药临床试验设计提供指导！
目前，AD的临床前检测策略主要包括脑脊液生物标志物、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Computed Tomography，PET）扫描、脑磁图（Magnetoencephalography，MEG）等技术。
图1 常用神经成像技术的相对空间和时间分辨率
(EEG:脑电图，IEEG:侵入性脑电图，MEG:脑磁图，MRS:磁共振波谱，fMRI:功能性磁共振，SPECT:单光子发射颅骨断层扫描，PET:正电子发射断层扫描)。
其中，脑脊液检测需要通过从脊髓穿刺获取脑脊液样本，并对其进行化学、细胞学或微生物学分析来评估，具有一定的侵袭性。PET由于其时间分辨率较低（见图1）[2]，且有一定的辐射性，此外，达到年间用药量后，不能反复测定（通常诊断数为一次）[3]。
脑磁图是目前对人体完全无创伤、无损害，兼备高时间和空间分辨率的脑成像技术。在阿尔茨海默症研究领域，MEG已经得到了广泛应用，并且已经取得了成熟的进展。在该重大临床突破的技术上，脑磁图在AD的早期诊断中有望发挥更加重要的作用。
昆迈医疗对脑磁图在阿尔茨海默症中的早期诊断与精准治疗已做相关报道，欢迎点击下方链接查看：
世界阿尔茨海默病日 | 脑磁图将为AD的早期诊断和精准治疗提供新的可能(上)
脑磁图在探索阿尔兹海默症诊断中的应用优势
脑磁图作为一种非侵入性的神经影像技术，通过检测大脑活动产生的极微弱磁场来研究大脑功能。具有高时空分辨率的特点，能够为探索阿尔兹海默症提供新的视角。相比其他成像技术，MEG在观测大脑活动方面具有独特的优势：
1.超高精准度
MEG能够精准地捕捉微弱的颅内电磁信号，其时间分辨率小于1ms，空间分辨率误差在0.5~1mm。MEG不仅能够捕捉到每一瞬间的脑细胞活动，而且还可将捕获地动态数据与三维MRI解剖图像叠加，形成四维的集电和磁信号一体化的脑功能影像图，实现病灶的动态精确定位，从时间、空间和分辨率三个方面最大限度地提高检测精度。
2.直接观测脑功能状态
MEG测量的是脑神经细胞内的电流，直接检测神经元的电活动，而不是检测神经元活动的间接反应（代谢变化）。因此，MEG提供了因自发或诱发而引起的大脑活动的功能信息，能够科学地评估和定位大脑功能。
3.安全无创
MEG是一种完全无侵袭、无损伤的大脑研究和临床应用设备。检测过程中系统不会发出任何射线，也不涉及使用造影剂或放射性示踪剂，只是对脑内发出的极其微弱的生物磁场信号进行测定。因此，MEG检测简便安全，适用于全年龄段的人群，对人体无任何副作用或不良影响，孕妇和新生儿均适用[4]（见图2，图3）。
图2 对胎儿听觉(a)和视觉(b)磁场的测量
图3 对新生儿听觉磁场的测量
MEG是目前最灵敏的无创性脑功能定位手段，现已成为神经科学研究、神经系统疾病的诊断和治疗中不可或缺的工具[3]，充分利用其认识脑功能和神经系统疾病的应用研究是今后脑磁图研究的重要课题，随着研究的深入与进一步的临床应用，脑磁图在阿尔兹海默病方面的作用将进一步凸显，为疾病探索开辟新的视角与路径！
参考文献：
[1] Jia, J., Ning, Y., Chen, M., Wang, S., Yang, H., Li, F., Ding, J., Li, Y., Zhao, B., Lyu, J., Yang, S., Yan, X., Wang, Y., Qin, W., Wang, Q., Li, Y., Zhang, J., Liang, F., Liao, Z., & Wang, S. (2024). Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease. The New England journal of medicine, 390(8), 712–722. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2310168
[2] Zamrini, E., Maestu, F., Pekkonen, E., Funke, M., Makela, J., Riley, M., Bajo, R., Sudre, G., Fernandez, A., Castellanos, N., Del Pozo, F., Stam, C. J., van Dijk, B. W., Bagic, A., & Becker, J. T. (2011). Magnetoencephalography as a putative biomarker for Alzheimer's disease. International journal of Alzheimer's disease, 2011, 280289. https://doi.org/10.4061/2011/280289
[3] 孙吉林,尹岭, &赵文清. (2005).脑磁图.科学技术文献出版社.
[4] Supek, Selma & Aine, Cheryl. (2014). Magnetoencephalography: From Signals to Dynamic Cortical Networks. 10.1007/978-3-642-33045-2.
