【转载】专访北京大学高家红丨革命性脑成像技术，无创脑磁探索生命科学“终极疆域”

 

脑科学研究被称为生命科学最后的疆域，也是现代认知科学乃至整个生命科学面临的最大挑战。2021年9月16日，科技部正式发布科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目2021年度项目申报指南的通知，中国脑计划正式启动。而脑科学的研究，离不开先进的脑成像技术。

 

丨脑成像尖端技术——脑磁图

 

脑磁图（Magnetoencephalography，简称为MEG）是通过无侵入方式在颅外检测脑部磁场信号的一种新技术，可用于识别定位大脑的视觉、听觉、躯体感觉和运动皮质区域，判断大脑不同脑区功能连接的强弱及模式，为脑科学的研究以及临床神经及精神疾病诊疗提供可靠依据。

 

脑磁图兼具高时间分辨率与空间分辨率，是当前脑成像领域的最尖端的功能成像技术之一。

 

Figure 1  各成像技术手段时空分辨率对比示意图

 

众所周知，磁与电相生相成，早在1819年，丹麦物理学家汉斯奥斯特就发现了电生磁效应。当我们在进行思考、运动、讲话等行为时，大脑神经元会活跃放电，其生物电场同样会在颅脑周围产生微弱的生物磁场信号。

 

Figure 2 脑磁信号来源

 

人类大脑包含上千亿个神经元，彼此之间又有着百万亿个连接。一般情况下，单个神经元的放电活动产生的微弱磁场几乎不可能在颅脑外被监测到。研究表明，大约超过上万个并行排列的锥体细胞神经突触在数十毫秒内激活产生的突触后电位叠加，方可产生可被检测到的磁场信号。

 

Figure 3  头皮外脑磁场与其他生物磁场及生活常见磁场幅度对比

 

尽管脑电与脑磁的信号来源相同，但脑电信号容易受到颅骨、头皮、脑脊液等组织的影响导致信号失真，而脑磁信号不受任何生物组织的影响，其信号定位更加精准。目前，脑磁图在神经科学、精神疾病、癫痫、小儿神经疾病等临床科学的研究，以及癫痫病灶定位以及颅脑手术前脑功能区和手术靶点定位等临床医学应用中一直在发挥重要作用。

 

目前可用于检测脑磁信号的磁传感器技术有两种：超导量子干涉仪（SQUID）技术和零场原子磁强计（OPM）技术。两种技术的磁探测灵敏度均可以达到fT级别（即：10^-15 T）级别。

 

丨传统技术——SQUID脑磁图

 

超导量子干涉仪（SQUID）是一种基于超导约瑟夫森结效应以及磁通量子化的技术，实质是一种将磁通转化为电压的高灵敏度磁通传感器。SQUID脑磁图仪需要液氦来维持传感器部位的低温超导环境，并且需要庞大厚重的磁屏蔽系统来严格隔绝外部磁场。

 

Figure 4  (a)超导量子干涉仪原理示意图  (b)典型脑磁图所配备的杜瓦装置截面示意图

 

其实，早在1972年，SQUID传感器就已经被美国物理学家科恩(Cohen)成功用于脑磁信号检测。经过50年的发展，商业化的SQUID脑磁图仪的通道数已经从单通道、四通道发展成306通道，已经可以覆盖全脑。

 

Figure 5 传统超导脑磁图仪（a）MEGIN脑磁图仪  （b）CTF脑磁图仪

 

当前，超导脑磁图仪的主要生产商包括芬兰MEGIN（Croton Healthcare旗下子公司）、加拿大CTF、日本Tristan 、澳大利亚Compumedics以及美国Biomagnetic Technologies。目前只有芬兰MEGIN的产品在国内有NMPA注册证。

 

虽然，国内外获批上市的产品并不少，但SQUID脑磁图仪在全球普及率远远无法与脑电、fMRI、PET/SPECT等设备相比。究其原因，主要是由于设备及屏蔽房造价高、运行环境要求高、长期液氦维护成本高、装置复杂庞大、灵敏度受到距离限制偏低等几方面原因。

 

丨明日之星——新一代量子脑磁图

 

零场原子磁强计，也称原子磁力计、光泵磁强计（OPM），是基于于无自旋交换弛豫（SERF）理论而开发出的一种新的弱磁传感技术，兴起于近二十年。

 

无自旋交换弛豫（SERF）理论由美国普林斯顿大学的Happer教授于1973年提出，直至2002年，普林斯顿大学Romalis团队才首次将该理论成功应用于光学原子磁力仪，并将技术成果发表于《Nature》杂志。SERF原子磁强计由于消除了原子自旋交换碰撞产生的磁共振线宽中自旋交换增宽成分，提升了碱金属原子之间的相干性而具有超高灵敏度。下图是SERF磁传感器的基本组成结构。光学原子磁强计根据微弱磁场与极化原子相互作用产生的自旋状态变化来测量外界磁场。

 

Figure 6 原子磁强计（A）Quspin公司生产的OPM磁传感器（B）OPM内部示意图及组件

 

当前实验室下SERF原子磁强计能够取得‍0.16 fT/ Hz^1/2的灵敏度，是人类目前掌握的最灵敏磁探测物理技术，其理论计算的灵敏度可达0.01 fT/  Hz^1/2 ，甚至更低。更重要的是，原子磁强计具备小型化集成的条件。

 

当前，国内外有少数几个团队正致力于OPM探测器小型集成化研发，并计划开发基于OPM技术的脑磁图仪，其中包括：英国Cerca Megnetics Limited、美国Fieldline以及国内昆迈医疗、中科知影、宁波磁波智能等几家公司。

 

目前，昆迈医疗已经掌握了量子传感生物弱磁探测技术、创新型半开放式磁屏蔽技术以及脑磁源定位一键式成像等核心技术，核心部件OPM磁传感器均由团队自主化设计开发，拥有自主知识产权，并已实现规模化生产。其脑磁图临床产品已进入注册申报阶段。

近日，我们获悉，昆迈医疗已完成Pre-A轮融资。

 

该项目孵化自北京大学高家红教授团队，该研究获得了“国家自然科学基金委重大科研仪器专项”资助。本次，我们有幸邀请到了昆迈医疗的首席科学顾问——北京大学高家红教授来接受专访。

 

 

 

Q1

  高教授，脑科学研究已经成为全球范围的计划，其中的研究利器脑影像技术变得越来越重要，请问脑影像技术有哪些分类，各自主要应用场景是哪些？

 

脑科学研究借助于脑成像技术, 这几年发展的非常的迅猛。脑成像的技术大概有这么几大类：

 

• 第1类，是观测电磁信号以脑电图（EEG）、脑磁图（MEG）为主打的的技术；

   

• 第2类，是主要利用测量血流动力学和血氧变化的功能磁共振（fMRI）和近红外技术(NIRS)；

   

• 第3类，是研究大脑代谢的PET、SPECT技术。

 

本质上，各种技术都是针对物理特性、生理特性和代谢特性追踪大脑的变化，各有千秋。在临床上发挥的作用也侧重不同，像肿瘤、心脑血管等这种结构上的疾病，利用CT、磁共振成像技术最为有效，PET技术可以通过识别代谢水平的差异，非常敏锐地进行良恶性肿瘤的判断。但一般神经性疾病患者出现了很多异于常人的行为表现的时候，神经结构上也没有什么变化，此时，可以检测神经元异常放电的脑电、脑磁就可以发挥其独有的优势了。

 

 

 

Q2

  国内外脑磁技术的发展现状和趋势？                                         

 

脑磁图技术跟CT、磁共振一样都是上世纪70年代发展起来的，但相较来说脑磁图在全世界的普及情况相对滞后。CT、磁共振已经遍布全世界的医院，超过上万台在运行。但目前为止，全世界范围内，传统的超导脑磁图仪器才有大概200台左右。国内超导脑磁图大概是20台上下，发展远不如CT、磁共振。

 

至于原因，主要是传统的超导脑磁图所利用的SQUID技术需要一个庞大的液氦装置来营造低于-272℃的低温超导环境，而为了避免低温伤害到我们的大脑，中间需要加上真空隔冷层，从而导致仪器的磁探测器要保证离大脑约3厘米的距离。而大脑的磁场信号会随着距离的增加呈现指数级衰减，一些微弱的脑部磁场信号就无法被捕捉到，很多精神疾病也就不能通过SQUID脑磁图技术被发现。所以，目前超导脑磁图的临床应用场景主要是癫痫诊断。

 

最近几年发展出来的原子磁强计技术，大大增强了脑磁信号的捕捉能力，因为其不需要液氦来保证超导状态，室温下就可以工作，并且探测器可以紧贴头皮，捕捉信号的灵敏度倍增。以前不能捕捉到的脑磁信号，新技术都可以被捕捉到，那么它的应用范围将会被大大拓展，像一些自闭症等的精神类疾病也有望被诊断。

 

目前原子磁强计技术正在蓬勃发展，国内外都在竞赛，但国内外技术的起步和发展水平几乎是并驾齐驱的。未来的趋势，其一是更加小型化，目前我们的探测器大概像一块钱硬币的大小，未来希望向脑电帽的那种更微型的方式挺进；其二是目前把地球磁场屏蔽掉后才能检测信号，未来努力的方向是不再需要屏蔽筒，这会是非常巨大的一项挑战！

 

 

 

Q3

  能否请您具体谈谈新一代脑磁图技术的科研和临床的应用？          

 

我认为有三大方向。

 

一是临床上应用于神经精神疾病，包括癫痫、自闭症、抑郁症、老年痴呆症等这类重大脑疾病的诊疗上。

 

二是认知科学和心理学研究的应用。我们研究正常人大脑的思维方式，不管是语言、听力加工还是注意力、学习能力等，都可以通过脑磁图对整个神经活动的动态过程进行追踪。

 

三是脑机接口，可以帮助残疾人扩展生活工作能力。另一层面的发展应用是多技术融合，比如具有时间分辨率优势的脑磁图和具有空间分辨率优势的功能磁共振进行结合，就可以使我们在时空上更进一步拓展临床疾病和心理病的研究。

 

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Q4

  当前新一代脑磁图的卡脖子技术具体是什么，国外有进行产业化的产品吗？

 

原子磁强计新一代脑磁图的核心技术有三个方面。

 

第一，其核心零部件——原子磁强计的探测器，小型化和高灵敏度是它追求的一个技术特点。目前，中国以昆迈为代表的高科技公司生产的探测器，跟美国高科技企业Quspin公司所生产的这个探测器在尺寸上、灵敏度上都已经达到同一个水平。

 

第二，第二个核心技术是屏蔽系统技术。目前，国内的OPM脑磁图仪采用屏蔽筒方式，其屏蔽效果比传统超导脑磁图采用屏蔽房的效果还要好，这一点是非常难能可贵的。换句话说，我们国内的磁屏蔽系统的性能在国际上是处于领先地位的。

 

第三，是信号的反演，也叫溯源技术。北京大学在这个领域通过近十年的努力，发展了一套非常好的自动化溯源技术，可以准确地找到神经精神疾病的病灶所在。我们技术应用到了北京三博脑科医院、首都医科大学宣武医院等几家医院中，临床效果相当不错。我们也希望能进一步推广我们的技术，希望在明年后年可以把我们的溯源技术普及到各大医院。

 

 

 

Q5

  解决高端医疗设备卡脖子技术是国家赋予的时代使命，请问您认为科研人员如何更好地推动前沿技术为我国产业创新所用？

 

从科研高校做研究的角度来说，基础研究极为重要，因为任何科技产品背后的实质都是科学物理原理的应用，特别是医学成像技术。高校的研究人员不断深挖，不断做技术拓展，真正把物理技术做透了，该技术转化的产品才会有生命力。

 

就像拿原子磁强计的探测器来说，虽然已经具有高灵敏度和小型化的优点，但其实在技术上还有进一步优化的空间，比如原子磁强计脑磁图的带宽、响应频率，与超导脑磁图相比还有一定不足，这是我们科研人员需要努力的方向。另外，在我们物理实验室里，原子磁强计的灵敏度理论上可以比超导脑磁图技术高1000倍，但是目前我们做的小型化探测器并没有达到1000倍的理论高度，这方面其实还有很大的空间改进。

 

原子磁强计在小型化过程中如何保持高灵敏度其实是一个物理问题。所以在一种物理技术平台上如何把最佳条件和最大优势发挥出来，我们还有很多基础工作需要做。这就是我们北京大学和国内外很多研究机构在攻关的一个方向。实验室发展的技术普及到这个社会上的过程实际上非常漫长，涉及到方方面面。

 

目前，国家非常重视“产学研”结合，把大学的科研实力和公司的产业能力结合起来，是一条能使科研成果较为快速的转化为生产力的必经之路。经过我们近几年的实践，我们发现，最好的办法就是把我们的优秀毕业生源源不断地输送到各大科研型企业，这样也可以使我们的科研成果转化得更快，更成功。大学是一个输送科技、输送人才的源泉，公司是一个载体，能快速地把大学的科研成果转化为普惠老百姓的产品。

 

 

参考文献：

1.盛经纬, & 高家红. (2021). 脑磁图仪的前世今生与未来. 物理, 50(7), 7.

2.Brookes MJ, Leggett J, Rea M, Hill RM, Holmes N, Boto E, Bowtell R. Magnetoencephalography with optically pumped magnetometers (OPM-MEG): the next generation of functional neuroimaging. Trends Neurosci. 2022 Aug;45(8):621-634.

3.Jas M, Jones SR, Hämäläinen MS. Whole-head OPM-MEG enables noninvasive assessment of functional connectivity. Trends Neurosci. 2021 Jul;44(7):510-512. 

4.Baillet S. Magnetoencephalography for brain electrophysiology and imaging. Nat Neurosci. 2017 Feb 23;20(3):327-339.

文章作者丨和义广业采编组

文丨李芳 俞利平

视频丨闫梦瑶

内容出自 和义广业创新平台